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2017年最值得期待的乙肝新药TAF上市
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文章附图

     


   由美国制药巨头吉利德(Gilead)开发的抗病毒药物TAF,25mg)在2016年获得美国FDA批准,用于慢性乙型肝炎患者的治疗。紧接着日本、欧盟迅速批准上市,用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者。

有史以来抗病毒效果最强的乙肝药物”;“久违了十年之久的乙肝新药”;“乙肝患者的新希望”,一时间诸多荣誉和无数双患者的眼睛都聚焦在这款新药上,面对众多的社会压力和心理压力许多患者迫切想知道自己是否可以用这款新药。

那么,万众期待的TAF到底为何方神圣?

   对于乙肝有所了解的朋友一定知道韦瑞德(Viread),Viread属于核苷酸类逆转录酶抑制剂(NTRI),通过干扰乙肝病毒DNA聚合酶的功能抑制乙肝病毒的复制,降低血清及肝组织内的病毒载量。目前被应用于人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)等的病毒感染性疾病。

TAF(tenofovir alafenamide fumarate,替诺福韦艾拉酚胺富马酸)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂,在临床试验中已被证明在低于吉利德已上市药物Viread(替诺福韦酯,TDF)十分之一剂量时,就具有非常高的抗病毒疗效,同时可改善肾功能和骨骼方面参数。

专家解读:TAF为什么这么火?

  其实在TAF之前,市面上的乙肝治疗药物主要有注射用的干扰素α、聚乙二醇干扰素α,以及口服用的拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、替诺福韦二吡呋酯、恩替卡韦等常见核苷类似物。

不过干扰素类具有价格高、不良反应多等缺点,口服核苷类药物具有易耐药、停药易复发,同时伴有一定的肾毒性和易造成骨质疏松等缺点。

  与原有的乙肝药物相比,TAF能有效改善骨骼安全性系数,降低骨质疏松症风险。在正常的给药剂量下,TAF对比TDF致使髋骨密度下降程度为-0.29% vs -2.16%;致使脊柱骨密度下降程度为-0.88% vs -2.51%,TAF能大大减缓乙肝患者服药时的骨密度流失。

肾小球滤过率(eGFR)下降是诊断慢性肾脏病的一项重要指标,其下降值反映着肾功能的健康状况。在eGFR(肾小球滤过率)与基线比下降程度生,TAF与TDF为1.2 mL/min vs 5.4 mL/min。

解读TAF

TAF是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂。进入肝细胞后,药物可水解成替诺福韦。替诺福韦随后被细胞内的激酶磷酸化,成为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐。替诺福韦二磷酸盐由HBV逆转录酶整合入病毒的DNA,从而导致DNA链合成的中断。

TDF的升级版

TAF是作为TDF(替诺福韦酯) 的升级版推出,想要充分了解这款药物就必须先了解TDF,TDF 作为国外乙肝初始治疗首推药物,它的抗病毒效果非常强,而且具有8年零耐药的数据,可以说是乙肝治疗“高效、低耐药”的理想药物,唯一的缺点是长期服用可能对肾脏和骨密度造成损伤。相比之下TAF克服了部分TDF的缺点,且TAFIII期研究的96周疗效和安全性结果则显示,TAF在保持较高病毒抑制率的情况下,没有发现耐药。

低给药剂量,相同的疗效

  在与TDF相比,TAF只需要十分之一的TDF给药剂量,即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。

更好的骨骼安全性和肾脏安全性

  与原有的乙肝药物TDF相比,TAF能有效改善骨骼安全性系数,降低骨质疏松症风险。且对于肾脏的危害更加小。

那么什么样的人适合这款药物呢?

(1)所有的初治患者均可首选TAF

  所有符合乙型肝炎抗病毒治疗指征的乙肝患者,包括肝硬化患者,均可首选TAF。对于初治患者来说选择“高效、低耐药”的抗病毒药物尤其关键,能有效控制病情。

(2)核苷类药物单药耐药或应答不佳的患者可以换用TAF

  以往,拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦发生耐药或应答不佳的患者,医生一般建议加用阿德福韦联合治疗。因为当时只有阿德福韦与以上3种药物没有交叉的耐药位点,但阿德福韦单药抗病毒作用较弱,很容易再次导致耐药。因此对于拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦发生耐药或应答不佳的患者可直接换用TAF单药治疗。

(3)正在联合治疗的患者可以换用TAF

  一些患者在前几年的治疗中已经发生耐药,正在服用拉米夫定+阿德福韦、恩替卡韦+阿德福韦,或者替比夫定+阿德福韦联合治疗。如果这些患者在联合治疗期间病毒应答良好,HBV DNA保持在可检测值的下限,换用TAF单药治疗,肯定仍然可以保持良好的疗效。换药后,病人的服药负担减少,还可以减轻药物对肾小管的毒性。

(4)正在使用恩替卡韦每日2片治疗的患者可以换用替诺福韦

  有些患者在拉米夫定耐药后换用恩替卡韦每日2片治疗。因为拉米夫定与恩替卡韦有相同的耐药位点,在拉米夫定耐药后,体内的乙肝病毒对恩替卡韦的敏感性也会明显降低,如果每日只服1片恩替卡韦,很容易发生耐药,必须把剂量增加1倍,按每日2片剂量服用。即使这样,仍有40%的患者在4~5年后发生耐药。因此,这些患者换TAF更为合适。

(5)阿德福韦单药治疗应答不佳的经治患者可以换用替诺福韦

  阿德福韦的抗病毒作用较弱,单药治疗有许多患者的应答不佳,HBV DNA一直没有转阴。这些患者若不及时改变治疗方案,则势必造成病毒耐药。经治患者如果以前用过拉米夫定等核苷类药物,换用恩替卡韦容易发生耐药,不如换用TAF。

6)既往拉米夫定耐药,使用阿德福韦或TDF出现肾损害的患者,可换用TAF

  我国拉米夫定上市较早,替比夫定和恩替卡韦与拉米夫定有相似的耐药位点,对于拉米夫定耐药的患者只能选择阿德福韦和替诺福韦,但这两者都有导致肾损害和血磷降低的风险,引起肾毒性的机制也是相同的。但TAF的治疗剂量仅为“TDF”的1/10,即可达到TDF相同的抗病毒疗效,而且大大降低了药物对肾脏毒性。

那么哪些人需要慎用呢

(1)不该治疗的乙肝病毒感染者不要盲目使用TAF治疗

  肝功能正常的乙肝病毒携带者,如果不符合或者没有达到我国2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的抗病毒治疗适应证,不要盲目使用TAF治疗。往往许多乙肝携带者会盲目选择治疗。

(2)正在使用其他核苷(酸)类药物治疗,应答很好的患者不必为追新换用TAF治疗

  正在使用恩替卡韦、阿德福韦等其他抗病毒药物治疗的患者,如果治疗应答很好,HBV DNA一直保持在检测不到的水平,没有必要为追新换用替诺福韦治疗。有些患者长期服用后,出现厌烦情绪,希望使用更好的药物早早结束治疗。但是,TAF并非神药,它和其他核苷(酸)类药物一样,只能达到长期抑制病毒复制的作用,并不能在短时间内把乙肝病毒彻底清除。

(3)准备怀孕的女性患者慎用TAF

  乙肝的母婴阻断一直是乙肝研究领域的重点,虽然TDF也是妊娠期间安全程度的B级药物,在艾滋病妊娠妇女中已经有了许多安全性数据,在乙肝妊娠妇女中的安全性数据也逐渐增多。但是作为升级版的TAF在相关领域还缺乏临床的数据,所以孕妇患者需要慎用,最好等临床数据发表之后再考虑。

(4)乙肝合并艾滋的人群

  如果患有乙肝的同时还合并有艾滋,不能使用TAF单独治疗乙肝,需要联合其他药物先控制艾滋。

  提醒广大患者,在实际用药过程中还是需要根据医生的建议和指导用药。


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