技術情報：放医研での肺がん治療

発表のポイント

• 早期肺がん¹⁾を対象に、重粒子線治療の1回照射法を218症例に行い、重篤な副作用が無く、治療に効果的な線量を明らかにした。

• 最適な線量の1回照射法で治療した患者さんが、治療の2年後までに生存している割合が93.7%と非常に良い結果となった。

• 日本人に多く、肺がん治療後に突然肺炎を発症して呼吸不全になる危険性が高い、間質性肺炎²⁾を合併した早期肺がんに1回照射法を適用し、X線治療よりも危険性を大幅に下げてがんを治療できることがわかった。

国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構（理事長 平野俊夫。以下「量研」という。）放射線医学総合研究所（以下「放医研」という。）臨床研究クラスタ 重粒子線治療研究部 頭頸部・胸部腫瘍臨床研究チームの山本直敬 チームリーダーは、早期肺がんに対する重粒子線治療の1回照射法が有効かつ安全であることを明らかにしました。また、重粒子線治療が間質性肺炎を合併した早期肺がん治療に有用であることがわかりました。
重粒子線治療では、正常組織に当たる線量を低くして、がんの部分に集中して照射できるので、がん細胞を殺すために必要な線量を一度に照射することにより、治療期間を短期化することが可能です。短期化は、入院が不要になるなど患者さんにとっての利便性を向上させるだけでなく、多数の患者さんを治療することでコストが低減され、治療費の低価格化につながる効果も期待できます。
しかし、通常、放射線治療は、正常組織への線量を低減しながらがんの部分に十分な線量を照射するため、1回あたりの線量を抑えて、複数回照射します。放医研でも1994年の治療開始時は、早期肺がんでは18回（6週間）の照射を行っていましたが、治療の短期化を目指して、重症の副作用が発生しない安全性と治療の有効性を確保しながら、9回（3週間）、4回（1週間）と照射回数と治療期間を減らす臨床試験を行いました。
これらの臨床試験の実績を基に放医研では、最短となる1回（1日）照射での治療を実現するため、2003年に早期肺がんを対象に臨床試験を開始しました。1回照射法に最適な線量を検討するため、症例ごとに少しずつ線量を増加する手法を取りました。2012年に臨床試験を終了し、全218症例について解析した結果、重篤な副作用はないこと、治療に適した線量は50グレイであることがわかりました。50グレイで治療した40例については、治療の2年後までに重粒子線治療を行った場所に病気が再発しない割合（2年局所制御率）は96.7％、治療の2年後までに患者さんが生存している割合（2年生存率）は93.7％と、非常に良い治療成績が得られました。
この結果を受け、がん以外の肺の部分に当たる線量を極力抑えることが有効と考えられる、間質性肺炎を合併した早期肺がんに重粒子線治療の1回照射法を実施しました。日本でも多い間質性肺炎を合併した肺がんの治療は外科手術が主体となりますが、患者さんの状態などで手術ができない場合にはX線治療が行われます。通常、X線治療は複数回照射するため、がん以外の間質性肺炎の部分の線量も高くなってしまい、X線では治療後の急性増悪（突然肺炎が発症した呼吸不全になる）の危険性が術後（5-7%）と比べて3倍ほど高く治療が困難でした。
そこで、間質性肺炎を合併した早期肺がんを、1回照射法を含む重粒子線治療で40例治療を行ったところ、急性増悪を発症したのは2例(5％)で、2年局所制御率は65.4%と良好な結果が得られました。
重粒子線の1回照射による早期肺がん治療の成果は肺がん治療の分野でインパクトの大きい論文が数多く発表されている世界肺がん学会誌「Journal of Thoracic Oncology」2017年4月号に掲載されました。また、間質性肺炎を合併した肺がんの治療研究については、5月12日の世界粒子線会議(PTCOG、パシフィコ横浜)にて発表する予定です。

研究開発の背景と目的

重粒子線治療では、正常組織に当たる線量を低くして、がんの部分に集中して照射できるので、がん細胞を殺すために必要な線量を一度に照射することにより、治療期間を短期化することが可能です。短期化は、入院が不要になるなど患者さんにとっての利便性を向上させるだけでなく、多数の患者さんを治療することでコストが低減され、治療費の低価格化につながる効果も期待できます。
しかし、放射線治療では、正常組織に当たる線量を無くすことはできないため、がんの部分にはがん細胞を殺すために必要な線量を当てながら、正常組織に当たる線量はできるだけ低くするために、1回あたりの線量を抑えて、複数回照射します。放医研でも1994年の治療開始時は、早期肺がんでは総線量60グレイの照射を18回（6週間）に分けて行っていましたが、治療の短期化を目指して、重症の副作用が発生しない安全性と治療の有効性を確保しながら、9回（3週間）、4回（1週間）と、段階的に照射回数と治療期間を減らす臨床研究を行ってきました。
そこで、これまで臨床試験の実績から、最短となる1回（1日）での早期肺がん治療を実現するため、1回照射法の臨床試験を行い、その有効性と安全性を科学的に示すことを目的としました。
また、１回照射法で早期肺がんを治療できれば、がん以外の肺の部分に当たる線量を極力抑えることが可能となるため、日本を含むアジア人に多い間質性肺炎を合併した早期肺がんにも有用な治療になると考えました。間質性肺炎を合併した肺がんでは、がんを外科手術やX線で治療した際にその周囲の間質性肺炎を発症している部分に影響が及ぶと急性憎悪（突然肺炎が発症して呼吸不全になる）が引き起こされる危険性があり、急性増悪した場合は高率に死に至ると考えられています。主として行われる外科手術の場合は、術後の急性憎悪が5-7%生じると言われています。これに対して、患者さんの状態などで手術ができない場合に行われるX線治療では、複数回照射するため、がん以外の間質性肺炎の部分の線量も高くなってしまい、急性憎悪の危険性が手術後と比べて3倍ほど高くなり治療が困難でした。そこで、がん以外の部分の線量を抑えることができる、重粒子線治療が有効な解決手段となるか検討しました。

研究の手法と成果

1回照射法の臨床試験は2003年から2012年にかけて放医研で行いました。1回照射法に最適な線量を検討するため、症例ごとに、少しずつ線量を増加する手法を取りました。全218症例について解析した結果、重篤な副作用がなく、治療に適した線量が50グレイであることがわかりました。
臨床試験のあと、推奨線量である50グレイで治療した40例については、治療の2年後までに重粒子線治療を行った場所に病気が再発しない割合（2年局所制御率）は96.7％、治療の2年後までに患者さんが生存している割合（2年生存率）は93.7％と、非常に良い治療成績が得られました（表１）。

この結果を受け、間質性肺炎を合併した早期肺がん40症例を対象に1回照射法を含む重粒子線治療で行いました。その結果、急性増悪を発症したのは2例(5％)で、2年局所制御率は65.4%と良好な結果が得られました。これにより、手術ができない患者さんにおける、間質性肺がんを合併した早期肺がんに対しては、重粒子線が有用であることがわかりました。

今後の展開

早期肺がんの重粒子線治療は、現在先進医療³⁾の枠組みで行われており、患者さんの経済的な負担が大きく、保険が適用されることが望まれていますが、それには多施設間で統一した治療方針に基づいて重粒子線治療を行ったうえで、そこで得られるデータからより信頼度の高い有効性を示す必要があります。そのため、現在も日本放射線腫瘍学会の指導の下、国内の重粒子線治療施設とともに症例の全例登録を推進してデータを収集、解析し、将来、この病気に対する重粒子線治療の保険適用が実現するよう努力していきます。
保険適用を目指した取り組みとしては、現在、手術非適応のステージⅠの肺がんを対象に、先進医療の枠組みで臨床試験が行われています。国内の他の重粒子線治療施設では、早期肺がんには4回（1週間）の照射が行われているため、この臨床試験も4回照射法を用いていますが、将来、保険が適用されれば、それらの施設にも１回照射法が取り入れられていくことが期待されます。
また、間質性肺炎合併肺がんのように、他の治療が困難な病態の肺がんに対する重粒子線治療の有効性を実証するため、研究を進めていきます。

用語解説

1）早期肺がん
ここでいう早期肺がんとは、ステージIAまたはIBの非小細胞肺がんであり、このうち肺野末梢型と診断されたものを重粒子線の１回照射法の対象としました。

2）間質性肺炎
肺を構成する肺胞の壁や周辺に生じる炎症により細胞が線維化して、壁が厚くなり、肺全体が固くなる病気です。進行すると呼吸困難などの症状が現れます。間質性肺炎をもつ患者さんのうち約10％に肺癌を発症します。また、肺がんで手術を受ける患者さんの4.2％は間質性肺炎のある人です。

3）先進医療
先進的な医療技術の中で臨床試験を重ね、安全性と治療効果が確認された新しい治療法として厚生労働省が承認したものです。診察料、検査料、投薬料、入院料など通常の治療と共通する部分は保険診療となりますが、技術料は全額自己負担となります。

論文について

A Dose Escalation Clinical Trial of Single-Fraction Carbon Ion Radiotherapy for Peripheral Stage I Non–Small Cell Lung Cancer

Naoyoshi Yamamoto¹, Tadaaki Miyamoto¹, Mio Nakajima¹, Masataka Karube¹, Kazuhiko Hayashi¹,
Hiroshi Tsuji¹, Hirohiko Tsujii¹, Tadashi Kamada¹, Takehiko Fujisawa²
１．国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構　放射線医学総合研究所
２．公益財団法人　千葉県民保健予防財団